10 năm trước, Pandora Box (パンドラボックス, Pandora Bokkusu?) đã được tìm thấy trên sao Hỏa. Trên trái đất, nó đã tạo ra Sky Wall (スカイウォール, Sukai Uōru?), các bức tường phân chia Nhật Bản thành Touto (東都 (とうと) (Đông Đô), Touto?), Hokuto (北都 (ほくと) (Bắc Đô), Hokuto?), Seito (西都 (せいと) (Tây Đô), Seito?) và xuất hiện Smash (スマッシュ, Sumasshu?), vốn là con người bị tổ chức FAUST thí nghiệm lên.

Kiryuu Sento, 1 học giả vật lí thiên tài, trở thành Kamen Rider Build để thanh lọc Smash khỏi con người và chiến đấu chống lại FAUST.

Chính phủ Touto chiêu mộ được anh trong khi tìm người giải mã bí ẩn đằng sau Pandora Box và Smash. Có một bí ẩn thậm chí Sento không thể giải quyết: quá khứ của mình. Kí ức duy nhất mà anh ta nhớ lại trong hơn 20 năm là sự tồn tại của một nhân vật tên là Night Rogue. Có một người giữ chìa khoá cho trí nhớ của Sento - một tù nhân tên là Banjou Ryuuga, người khăng khăng phủ nhận việc giết người mà cậu bị buộc tội.

Sento với tư cách là Kamen Rider Build, quyết khám phá ra bí ẩn xung quanh Pandora Box, Smash và sự mất trí nhớ của anh.